描述
【剂量和给药】
2.1 重要管理说明
指导患者在当天第一次食用食物、饮料或其他口服药物前至少 30 分钟服用 RYBELSUS，仅用不超过 4 盎司的白开水 [见临床药理学 (12.3)]。等待少于30分钟，或将RYBELSUS与食物，饮料(白开水除外)或其他口服药物一起服用，将通过减少其吸收来减轻RYBELSUS的作用。等待超过30分钟进食可能会增加RYBELSUS的吸收。
吞下整个片剂。不要分裂、压碎或咀嚼片剂。
2.2 推荐剂量
开始 RYBELSUS 用 3 毫克，每天一次，持续 30 天。3毫克剂量用于治疗开始，对血糖控制无效。
30 毫克剂量后，将剂量增加到 3 毫克，每日一次。
剂量可以增加到 14 mg，每日一次，如果在 30 mg 剂量至少 7 天后需要额外的血糖控制。
不建议服用两片7毫克RYBELSUS片剂以达到14毫克剂量。
如果错过了剂量，则应跳过错过的剂量，第二天应服用下一剂。
2.3 在OZEMPIC和RYBELSUS之间切换患者
每天接受RYBELSUS治疗14mg的患者可以过渡到OZEMPIC皮下注射0.5mg，每周一次。患者可以在最后一次服用RYBELSUS后的第二天开始OZEMPIC。
每周一次OZEMPIC 0.5mg皮下注射治疗的患者可以过渡到RYBELSUS 7mg或14mg。患者可以在最后一次注射OZEMPIC后7天内开始RYBELSUS治疗。OZEMPIC 1毫克没有等效剂量的RYBELSUS。
【剂型和优势】
锐贝尔苏斯片剂有：
3毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“3”，另一侧为“novo”。
7毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“7”，另一侧为“novo”。
14毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“14”，另一侧为“novo”。
【警告和注意事项】
3.1 甲状腺C细胞肿瘤的风险
在小鼠和大鼠中，semaglutide在临床相关血浆暴露的终生暴露后引起甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和癌)的剂量依赖性和治疗持续时间依赖性增加[见非临床毒理学(13.1)]。目前尚不清楚RYBELSUS是否会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为索马鲁肽诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤与人类相关性尚未确定。
在上市后期间，已报道了接受利拉鲁肽(另一种GLP-1受体激动剂)治疗的患者的MTC病例;这些报告中的数据不足以确定或排除MTC与GLP-1受体激动剂在人类中的使用之间的因果关系。
RYBELSUS 禁用于有 MTC 个人或家族史的患者或 MEN 2 患者。告知患者使用 RYBELSUS 发生 MTC 的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。
常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对 RYBELSUS 治疗患者的早期检测 MTC 的价值不确定。由于血清降钙素的检测特异性低和甲状腺疾病的背景发病率高，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值显著升高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常为 >50 ng/L。如果测量血清降钙素升高，应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现甲状腺结节的患者也应进一步评估。
3.2 胰腺炎
在血糖控制试验中，胰腺炎在6名RYBELSUS治疗患者中被报告为严重不良事件(每0患者年1.100个事件)，而在对照治疗的患者中为1个事件(<每0患者年1.100个事件)。
开始RYBELSUS后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状(包括持续严重的腹痛，有时放射到背部，可能伴有也可能不伴有呕吐)。如果怀疑胰腺炎，应停用 RYBELSUS 并开始适当的治疗;如果确认，不应重新启动RYBELSUS。
3.3 糖尿病视网膜病变并发症
在RYBELSUS血糖控制试验的汇总分析中，患者在试验期间报告了糖尿病视网膜病变相关的不良反应(RYBELSUS为4.2%，对照组为3.8%)。
在一项为期 2 年的索马鲁肽注射心血管结局试验中，与安慰剂 (2.4%) 相比，索马鲁肽注射治疗的患者 (3.0%) 发生了糖尿病视网膜病变并发症(这是 1 组分判定的终点)。基线时有糖尿病视网膜病变病史(索马鲁肽注射8.8%，安慰剂2.5%)的患者糖尿病视网膜病变并发症的绝对风险增加大于没有已知糖尿病视网膜病变病史的患者(索马鲁肽注射2.0%，安慰剂7.0%)。
血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的暂时恶化有关。尚未研究索马鲁肽长期血糖控制对糖尿病视网膜病变并发症的影响。有糖尿病视网膜病变病史的患者应监测糖尿病视网膜病变的进展。
3.4伴随使用胰岛素促泌剂或胰岛素的低血糖
接受RYBELSUS联合胰岛素促泌剂(例如磺脲类药物)或胰岛素的患者可能增加低血糖的风险，包括严重低血糖[见不良反应(6.1)和药物相互作用(7)]。
低血糖的风险可以通过减少磺酰脲类(或其他伴随施用的胰岛素促泌剂)或胰岛素的剂量来降低。告知使用这些伴随药物的患者低血糖的风险，并教育他们低血糖的体征和症状。
3.5 急性肾损伤
在接受GLP-1受体激动剂(包括索马鲁肽)治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾功能衰竭恶化的上市后报道，有时可能需要血液透析。其中一些事件已在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报道。大多数报告的事件发生在经历过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。在报告严重胃肠道不良反应的患者中开始或增加 RYBELSUS 剂量时监测肾功能。
3.6 超敏反应
在接受 RYBELSUS 治疗的患者中，已有严重超敏反应(例如全身过敏反应、血管性水肿)的报道。如果发生超敏反应，请停止使用RYBELSUS;按照标准护理及时治疗，并监测直至体征和症状消退。RYBELSUS禁用于先前对索马鲁肽或RYBELSUS中的任何赋形剂有严重超敏反应的患者。[见不良反应(6.2)]。
已有使用 GLP-1 受体激动剂的全身性过敏反应和血管性水肿报道。对于有血管性水肿或使用另一种GLP-1受体激动剂进行全身性过敏反应病史的患者，应谨慎使用，因为尚不清楚此类患者是否易患RYBELSUS全身性过敏反应。
3.7 急性胆囊疾病
胆囊疾病的急性事件，如胆石症或胆囊炎，已在 GLP-1 受体激动剂试验和上市后报道。在安慰剂对照试验中，用RYBELSUS1mg治疗的患者中有7%报告了胆石症。在RYBELSUS 14mg或安慰剂治疗的患者中未报告胆石症。如果怀疑胆石症，需要进行胆囊检查和适当的临床随访[见不良反应(6.2)]。
【药物相互作用】
4.1 与胰岛素促泌剂(例如磺酰脲类)或胰岛素同时使用
RYBELSUS在血糖浓度升高的情况下刺激胰岛素释放。接受 RYBELSUS 联合胰岛素促泌剂(例如磺酰脲类)或胰岛素的患者可能增加低血糖的风险，包括严重低血糖。
开始使用RYBELSUS时，考虑减少同时给予的胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险[见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.1)]。
4.2 口服药物
RYBELSUS导致胃排空延迟，因此有可能影响其他口服药物的吸收。在药物相互作用研究中与RYBELSUS一起给药时，左旋甲状腺素暴露增加了33%(90%CI：125-142)[见临床药理学(12.3)]。
当同时给予口服药物时，指导患者严格遵守RYBELSUS给药说明。对于治疗指数较窄或需要临床监测的药物，考虑增加临床或实验室监测[见剂量和给药(2)]。
【在特定人群中的使用】
5.1 怀孕
风险摘要
孕妇使用RYBELSUS的现有数据不足以评估重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。关于妊娠期糖尿病控制不佳的风险，有临床考虑因素(见临床注意事项)。根据动物生殖研究，怀孕期间接触RYBELSUS可能对胎儿有潜在风险。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用RYBELSUS。
在器官发生期间施用索马鲁肽的怀孕大鼠中，胚胎胎儿死亡率，结构异常和生长改变发生在低于基于AUC的最大推荐人剂量(MRHD)的母体暴露下。在器官发生期间给予索马鲁肽的兔和食蟹猴中，在低于MRHD(兔)和MRHD(猴子)≥10倍的暴露下观察到早期妊娠丢失和结构异常。这些发现与两种动物物种的母体体重明显减轻相吻合(见数据)。
在患有HbA的妊娠前糖尿病女性中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%1c>7，据报道，在 HbA 女性中高达 20-25%1c>10.在美国一般人群中，临床认可的怀孕中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床注意事项
与母体和胎儿相关的疾病风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关发病率的风险。
数据
动物数据
在大鼠的生育力和胚胎胎儿发育联合研究中，在交配前和整个交配期间向雄性施用0.01、0.03和0.09mg / kg /天(MRHD的0.2倍，0.7倍和2.1倍)的皮下剂量4周，在交配前2周给予雌性，并在整个器官发生到妊娠第17天。在亲本动物中，在所有剂量水平下观察到药理介导的体重增加和食物消耗的减少。在后代中，在人类暴露时观察到生长减少和具有内脏(心脏血管)和骨骼(颅骨，椎骨，肋骨)异常的胎儿。
在妊娠兔的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第0天到第0010天的整个器官发生过程中，皮下剂量为0.0025，0.0075或0.06mg / kg /天(MRHD的0.6，4.4和6.19倍)。在所有剂量水平下观察到药理介导的母亲体重增加和食物消耗的减少。在临床相关暴露下，观察到早期妊娠丢失和轻微内脏(肾脏、肝脏)和骨骼(胸骨)胎儿异常的发生率增加，≥0.0025 mg / kg /天。
在妊娠食蟹猴的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第0天到第015天，在整个器官发生过程中每周两次皮下给药0.075、0.15和1.9mg / kg(MRHD的9.9倍、29.16倍和50倍)。药理介导的，显著的初始母体体重减轻和体重增加和食物消耗的减少与散发异常(椎骨，胸骨，肋骨)的发生相吻合，每周两次≥0.075mg / kg(>9倍人类暴露)。
在怀孕食蟹猴的产前和产后发育研究中，从妊娠第0天到第015天每周两次皮下给药0.075、0.15和1.3mg / kg(MRHD的6.4倍、14.16倍和140倍)。药理学介导的母亲体重减轻和体重增加和食物消耗的减少与早期妊娠损失的增加相吻合，并导致每周两次(>0倍人类暴露)以≥075.6mg / kg的速度分娩略小的后代。
Salcaprozate钠(SNAC)是RYBELSUS中的吸收增强剂，穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在怀孕的Sprague Dawley大鼠的产前和产后发育研究中，在妊娠第1天至哺乳期第000天以7，20mg / kg /天(未测量暴露水平)口服SNAC。观察到妊娠期增加，死产数量增加，幼崽活力降低。
5.2 哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中索马鲁肽的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。索马鲁肽存在于哺乳期大鼠的乳汁中。SNAC和/或其代谢物集中在哺乳期大鼠的乳汁中。当一种物质存在于动物奶中时，该物质很可能存在于母乳中(见数据)。没有关于母乳中存在SNAC的数据。由于UGT2B7(一种参与SNAC清除的酶)的活性在婴儿中低于成人，因此新生儿和婴儿的SNAC血浆水平可能更高。由于母乳喂养可能积累SNAC，母乳喂养的婴儿出现严重不良反应的可能性未知，并且由于哺乳期间可以使用索马鲁肽的替代制剂，因此建议患者在RYBELSUS治疗期间不建议母乳喂养。
数据
在哺乳期大鼠中，在乳汁中检测到索马鲁肽的水平比母体血浆低3-12倍。在哺乳期第10天单次母体给药后，在哺乳期大鼠的乳汁中检测到SNAC和/或其代谢物。牛奶中SNAC和/或其代谢物的平均水平比母体血浆中高约2-12倍。
5.3 具有生殖潜力的雌性和雄性
由于索马鲁肽的清除期长，在计划怀孕前至少2个月停止女性RYBELSUS[见特定人群的使用(8.1)]。
5.4 儿科使用
RYBELSUS的安全性和有效性尚未在儿科患者中建立。
5.5 老年用药
在血糖对照试验池中，1229名(30%)RYBELSUS治疗的患者年龄在65岁及以上，199名(5%)RYBELSUS治疗的患者年龄在75岁及以上[见临床研究(14)]。在心血管结局试验PIONEER 6中，891名(56%)RYBELSUS治疗的患者年龄在65岁及以上，200名(13%)RYBELSUS治疗的患者年龄在75岁及以上。
在65岁的患者与老年和年轻成年患者之间，没有观察到RYBELSUS的安全性或有效性的总体差异。
5.6 肾功能损害
在一项为期 26 周的临床研究中评估了 RYBELSUS 的安全性和有效性，该研究纳入了 324 名中度肾损伤患者(eGFR 30 至 59 mL/min/1.73m2) [见临床研究(14.1)]。在包括终末期肾病(ESRD)在内的肾损伤患者中，未观察到索马鲁肽药代动力学(PK)的临床相关变化[见临床药理学(12.3)]。
对于肾功能损害患者，不建议调整RYBELSUS的剂量。
5.7 肝损伤
在一项针对不同程度肝损伤的受试者的研究中，没有观察到索马鲁肽药代动力学(PK)的临床相关变化[见临床药理学(12.3)]。
对于肝损伤患者，不建议对RYBELSUS进行剂量调整。
【描述】
口服用RYBELSUS片剂含有索马鲁肽，一种GLP-1受体激动剂。肽骨架由酵母发酵产生。索马鲁肽的主要延长机制是白蛋白结合，通过亲水间隔物和C26脂肪二酸修饰位置18赖氨酸促进。此外，索马鲁肽在位置8处被修饰，以提供稳定，防止酶二肽基肽酶4(DPP-4)降解。对位置34进行了微小的修改，以确保仅连接一种脂肪二酸。分子式为C187H291N45O59分子量为4113.58克/摩尔。
结构式：
索马鲁肽是一种白色至几乎白色的吸湿性粉末。每片RYBELSUS含有3mg，7mg或14mg索马鲁肽和以下非活性成分：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和沙己丙酸钠(SNAC)。
一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别随机分配到RYBELSUS 4 mg和恩格列净6 mg的患者中有3.7%和14.25%的患者缺少终点。缺失数据由使用多重插补 (MI) 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有1.9%和1.2%的患者开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，随机分配至RYBELSUS 14 mg和恩格列净25 mg。
b使用ANCOVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，根据基线值和地区进行调整。
cP<0.001(未调整的 2 面)表示优越性，为多重性而控制。
RYBELSUS 91 mg和恩格列净9 mg组的平均基线体重分别为91.3 kg和14.25 kg。从基线到第26周的平均变化分别为RYBELSUS 3 mg和恩格列净8 mg组的-3.7 kg和-14.25 kg。RYBELSUS 95mg与恩格列净(14%CI)的差异为-0.1千克(-0.7，0.5)。
【与二甲双胍或二甲双胍与磺酰脲合用】
在一项为期 26 周的双盲试验 (NCT02607865) 中，1864 名单独使用二甲双胍或二甲双胍联合磺酰脲类药物的 2 型糖尿病成年患者被随机分配到 RYBELSUS 3 mg、RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 或西他列汀 100 mg，每日一次。 患者的平均年龄为58岁，53%为男性。2型糖尿病的平均病程为8.6年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，71%是白人，9%是黑人或非裔美国人，13%是亚洲人;17%被确定为西班牙裔或拉丁裔。
用 RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 治疗，每天一次，持续 26 周，导致 HbA 在统计学上显着降低1c与西他列汀100mg每日一次相比。
一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别随机分配到RYBELSUS 4 mg和恩格列净6 mg的患者中有3.7%和14.25%的患者缺少终点。缺失数据由使用多重插补 (MI) 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有1.9%和1.2%的患者开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，随机分配至RYBELSUS 14 mg和恩格列净25 mg。
b使用ANCOVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，根据基线值和地区进行调整。
cP<0.001(未调整的 2 面)表示优越性，为多重性而控制。
RYBELSUS 91 mg和恩格列净9 mg组的平均基线体重分别为91.3 kg和14.25 kg。从基线到第26周的平均变化分别为RYBELSUS 3 mg和恩格列净8 mg组的-3.7 kg和-14.25 kg。RYBELSUS 95mg与恩格列净(14%CI)的差异为-0.1千克(-0.7，0.5)。
5.4 2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管结局试验
PIONEER 6(NCT02692716)是一项多中心、多国、安慰剂对照、双盲试验。在这项试验中，3，183名患有控制不充分的2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者被随机分配到RYBELSUS 14mg，每日一次或安慰剂，中位观察时间为16个月。该试验比较了RYBELSUS 14mg和安慰剂之间发生重大不良心血管事件(MACE)的风险，当这些药物被添加到糖尿病和心血管疾病的标准护理治疗中并与之一起使用时。主要终点MACE是首次发生三部分复合结局的时间，其中包括心血管死亡，非致命性心肌梗死和非致命性卒中。
有资格进入试验的患者年龄在50岁或以上，并且已经建立，稳定，心血管，脑血管，外周动脉疾病，慢性肾脏疾病或NYHAII级和III级心力衰竭，或年龄在60岁或以上，并且有其他特定的心血管疾病危险因素。总共有1，797名患者(56.5%)在没有慢性肾脏疾病的情况下建立了心血管疾病，354名患者(11.1%)仅患有慢性肾脏疾病，544名患者(17.1%)同时患有心血管疾病和肾脏疾病;488例患者(15.3%)有心血管危险因素，但未确定心血管疾病或慢性肾脏疾病。基线时的平均年龄为66岁，68%为男性。糖尿病的平均持续时间为14.9年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，72%是白人，6%是黑人或非裔美国人，20%是亚洲人;16%被确定为西班牙裔或拉丁裔。该试验中患者的伴随疾病包括但不限于心力衰竭(12%)，缺血性中风史(8%)和心肌梗塞史(36%)。总体而言，99.7%的患者完成了试验，并且在试验结束时100%地知道了生命状态。
对于主要分析，使用Cox比例风险模型来测试RYBELSUS 14 mg与安慰剂的非劣效性，以使用1.3的风险边际首次MACE时间。使用分层测试策略在多个测试中控制类型 1 错误。确定了与安慰剂的非劣效性，在0个月的中位观察时间内，风险比等于79.95(0%CI：57.1，11.16)。经历过至少一次MACE的患者比例为3.8%(61/1591)的RYBELSUS 14mg和安慰剂的4.8%(76/1592)。
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