抗新冠特效药:莫努匹韦/莫诺拉韦胶囊Molnupiravir使用说明书-适应症-作用与功效

【药品名称】

通用名称:莫诺拉韦胶囊

商品名称:LAGEVRIO

英文名称:Molnupiravir Capsules;PHOMONUVID

汉语拼音:Monuolawei Jiaonang

莫努匹韦也可以译为莫诺拉韦,英文名:Molnupiravir,也叫:LAGEVRIO,Lagevrio 200mg硬胶囊。

【生产厂家】美国默沙东药厂授权,老挝第二制药厂生产

【老挝批准文号】EUA-D1L-011

【执行标准】JX20220134

【包装规格】200mg/粒胶囊;40粒/瓶

【贮藏】密闭,不超过 30℃保存。

【包装】带聚丙烯瓶盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶;40 粒/瓶。

【有效期】24 个月。

【境内联系机构】惠聚国内外医疗,连通中西医药物 联系方式:官方微信号 hldydg

【适应症】轻至中度新型冠状病毒(COVID-9)成人患者

用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。Lagevrio适用于轻至中度冠状病毒病(COVID-19)成人患者,这些患者SARS-COV-2诊断测试阳性且至少有一个进展严重疾病的风险因素。

如伴有以下至少一种疾病或条件,则认为具有进展为重症 COVID-19 的高风险因素:

·高龄(如:≥ 60 岁)

·肥胖或超重(如:体重指数[BMI] ≥30 kg/m2)

·慢性肾脏疾病

·糖尿病

·严重心血管疾病

·慢性阻塞性肺疾病

·活动性癌症

本品的批准使用不仅限于上述医学状况或因素,其他医学状况或因素也可能使个体患者处于进展为重症 COVID-19 的高风险,应权衡个体患者的获益与风险。

本品为附条件批准上市,需后续对所附条件相关研究数据评估后确认其用于中国患者的有效性和安全性。

描述

【用法用量】每12小时口服800mg(四粒200mg胶囊),持续5天

1、成年人Lagevrio的推荐剂量为每12小时口服800mg(四粒200mg胶囊),持续5天。

2、在诊断出COVID-19后或在症状出现后的5天内,应尽快服用,用药超过5天的安全性和有效性尚未确定。

3、服用方法:供口服。Lagevrio 200mg胶囊可与或不与食物一同服用。该胶囊应与足量液体(如一杯水)一起整体吞咽。不得打开、压碎或咀嚼该胶囊。

4、如果患者在通常服用时间的10小时内错过一剂Lagevrio,患者应尽快服用,之后恢复正常的给药计划。如果患者错过一次剂量超过10小时,则患者不应服用错过的剂量,而应在定期计划的时间服用下一次剂量。患者不应加倍剂量以弥补错过的剂量。

口服。空腹或随餐服用均可。

成人患者的推荐剂量为0.8g(0.2g胶囊×4粒),每12小时口服一次,连续服用5天。伴有进展为重症COVID-19高风险因素的成人患者在COVID-19确诊以及出现症状后5天内尽快服用本品。如果患者在完成本品5天疗程前需要住院,可根据医务人员的判断完成完整5天疗程的治疗。

本品给药超过5天的安全性和有效性尚不明确。

漏服剂量:如果患者在通常服药时间后 10 小时内发现漏服一剂本品,则应尽快补服并恢复正常的给药时间表。如果患者漏服且距离通常服药时间已超过10 小时,则患者不得补服漏服的剂量,而应在定期计划时间服用下一剂。患者请勿将剂量加倍以弥补漏服剂量。

【成份】本品活性成份为莫诺拉韦。

化学名称:{(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[(4Z)-4-(肟基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]氧杂环戊烷-2-基}甲基-2-甲基丙酸酯。

分子式:C13H19N3O7

分子量:329.31

辅料:羟丙纤维素,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素空心胶囊。

【性状】本品为橙色胶囊剂,内容物为白色至类白色粉末。

【作用机制】

1、Molnupiravir是一种前药,代谢为核糖核苷类似物N-羟基胞苷(NHC),它分布在细胞中,在细胞中被磷酸化,形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸(NHC-TP)。NHC-TP通过一种被称为病毒性错误灾难的机制发挥作用,病毒RNA聚合酶将NHC-TP掺入病毒RNA,导致病毒基因组中错误的积累,从而抑制复制。

2、抗病毒活性:

NHC在针对SARS-CoV-2病毒的细胞培养试验中很活跃,在A-549细胞中的50%有效浓度(EC50)介于0.67至2.66?M之间,而在Vero E6细胞中则介于0.32至2.03?M之间。NHC对SARS-CoV-2变异株B.1.1.7(Alpha)、B.1351(Beta)、P.1(Gamma)和B.1.617.2(Delta)具有相似的活性,EC50值分别为1.59、1.77和1.32以及1.68?M。当NHC与阿巴卡韦、恩曲他滨、羟氯喹、拉米夫定、奈非那韦、瑞德西韦、利巴韦林、索非布韦或替诺福韦联合进行试验时,未观察到NHC对SARS-CoV-2的体外抗病毒活性受到影响。

3、药效学效应:

NHC和细胞内NHC-TP与抗病毒疗效之间的关系尚未进行临床评估。

4、耐药性:

在评估molnupiravir治疗COVID-19的2期临床试验中,未发现SARS-CoV-2病毒中与NHC耐药性相关的氨基酸替代物。在细胞培养中评估SARS-CoV-2病毒对NHC耐药性选择的研究尚未完成。

【药物相互作用】

根据有限的已有数据,尚未发现药物相互作用。

尚未开展本品与合用药物的临床药物相互作用研究。莫诺拉韦在吸收过程中或吸收后被水解为 N4-羟基胞苷(NHC)。NHC 的摄取和代谢由参与内源性嘧啶代谢的相同途径介导。NHC 不是主要的药物代谢酶或转运体的底物。莫诺拉韦和 NHC 均不是主要的药物代谢酶或转运体的抑制剂或诱导剂。因此,莫诺拉韦或 NHC 不太可能与合用药物发生相互作用。

【临床药理】

药效学:尚未对 NHC 及其细胞内核糖核苷三磷酸酯(NHC-TP)与抗病毒效应之间的关系进行临床评价。

药代动力学:莫诺拉韦是一种 5-异丁酸酯前药,在吸收过程中或吸收后被水解为 NHC。NHC 在健康受试者和 COVID-19 患者体内的药代动力学相似。

800 mg 莫诺拉韦每 12 小时给药一次后稳态下 NHC 的药代动力学详见下表。

吸收:每日两次口服 800 mg 莫诺拉韦后,NHC 血浆浓度的中位达峰时间(Tmax) 为 1.5 小时。

食物影响:在健康受试者中,随高脂饮食单次口服 200 mg 莫诺拉韦后 NHC 峰浓度(Cmax) 降低 35%,但 AUC 未受到显著影响。莫诺拉韦空腹或随餐服用均可。

分布:NHC 不与血浆蛋白结合,表观分布容积为 142L(几何平均值)。

代谢:莫诺拉韦在吸收过程中或吸收后被水解为 NHC。

NHC 的摄取和代谢由参与内源性嘧啶代谢的相同途径介导。NHC 不是主要的药物代谢酶或转运体的底物。莫诺拉韦和 NHC 均不是主要的药物代谢酶或转运体的抑制剂或诱导剂。

消除:NHC 的有效半衰期约为 3.3 小时,表观清除率为 76.9L/h(几何平均值)。在健康受试者中,以 NHC 形式经尿液排泄的剂量比例为≤3%。

【特殊人群】

1、老年人,无需根据年龄调整Lagevrio的剂量。不建议对老年患者进行剂量调整。基于群体 PK 分析,NHC 在老年患者和年轻患者中的 PK 相似(参见【临床药理】)。在 MOVe-OUT 研究中接受本品治疗的 710 例患者中,73 例(10.3%)为 65 岁及以上。

2、肾损害,肾损害患者无需调整剂量。

3、肝损害,肝损害患者无需调整剂量。

4、儿科人群,Lagevrio对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定,无可用数据。本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚不明确。因本品可能影响儿童骨和软骨生长,故不推荐儿童患者使用本品。

性别、人种和年龄:群体PK分析表明年龄、性别、人种和种族对NHC的PK特征无显著影响。

5、肾功能损害:肾脏清除不是主要的 NHC 消除途径。不同程度的肾功能损害患者均不需要调整剂量。在群体 PK 分析中,轻度或中度肾功能损害对 NHC 的 PK 特征无有意义的影响。尚未在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 或正接受透析的患者中评价莫诺拉韦和 NHC 的 PK 特征。

6、肝功能损害:尚未在肝功能损害的患者中评价莫诺拉韦和 NHC 的 PK 特征。临床前研究数据表明,肝脏消除不是 NHC 的主要消除途径,因此,肝功能损害不太可能影响 NHC 的暴露。肝功能损害患者无需调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠:有生育能力的女性,建议有生育能力的女性在本品治疗期间和服用最后一剂本品后 4 天内采取有效避孕措施。

风险总结:根据动物研究数据,孕妇服用本品时可能会对胎儿造成伤害。尚无孕妇使用本品的数据可用于评价重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险。妊娠期不建议使用本品。在一项动物生殖毒性研究中,妊娠大鼠在器官形成期经口给予莫诺拉韦,暴露量为推荐人用剂量(RHD)下人体 NHC(N4-羟基胞苷)暴露量的 8 倍时,可导致胚胎死亡和畸形;妊娠大鼠经口给予莫诺拉韦,暴露量为≥3 倍 RHD 下人体 NHC 暴露量时,可导致胎仔生长减少。家兔在器官形成期经口给予莫诺拉韦,暴露量为人体 NHC 暴露量的 18 倍时,可导致胎仔体重减轻。在雌性大鼠围产期发育研究中,在 2 倍 RHD 的人体 NHC 暴露量下,未观察到对子代的影响(参见【药理毒理】)。

哺乳期妇女:尚不清楚莫诺拉韦或莫诺拉韦的任何代谢物是否存在于人乳中、是否影响人乳产生以及是否对母乳喂养的婴儿有影响。在给予莫诺拉韦的哺乳期大鼠的受乳幼崽血浆中检测到了 NHC(参见【药理毒理】)。

由于本品可能会对婴儿造成不良影响,建议在治疗期间和本品末次给药后 4天内不要进行母乳喂养。

生育力:雌性和雄性大鼠的 NHC 暴露量分别约为推荐人用剂量(RHD)下人体 NHC暴露量的 2 倍和 6 倍时,对其生育力无影响。

【安全与疗效】

LAGEVRIO (Molnupiravir)是全球第1个获批用于治疗成人轻度至中度新冠病毒感染的口服抗病毒药物,此次批准主要基于III期MOVe-OUT研究的数据。初次治疗的患者分别服用molnupiravir和安慰剂,molnupiravir治疗组在29天内的住院/死亡比例为7.3%(28/385),安慰剂对照组为14.1%(53/377),p=0.0012。molnupiravir治疗组的住院和死亡风险降低了50%,而且在29天内未见患者死亡报告,安慰剂对照组报告8例患者死亡。

安全性方面,Molnupiravir治疗组任何不良事件的发生率与安慰剂组相似(35% vs 40%),药物治疗相关不良事件发生率同样具有可比性(12% vs 11%)。而且Molnupiravir组因为不良事件终止治疗的患者比例更低(1.3% vs 3.4%)。

实验室检查异常:MOVe-OUT 研究中,特定的生化(丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、脂肪酶)和血液学(血红蛋白、血小板和白细胞) 参数中 3 级、4 级实验室检查异常发生率均≤2%,莫诺拉韦组和安慰剂组发生率相似。

上市后经验

本品在全世界范围内的上市后使用中,报告了以下药物不良反应。由于这些不良反应是从数量不确定的人群中自发报告的,因此并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病

超敏反应(参见【注意事项】)。

皮肤和皮下组织类疾病

血管性水肿、红斑、皮疹、荨麻疹。

【不良反应】

临床试验经验

总体上,超过 900 例受试者在临床试验中接受了莫诺拉韦 800mg、每 12 小时给药 1 次的暴露。在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验(MOVe- OUT)中评价了本品安全性。该项试验共纳入 1411 例伴有进展为重症高风险因素的轻至中度、非住院 COVID-19 患者,随机接受了本品(N=710)或安慰剂(N=701)最长 5 天的治疗,并随访至第 29 天。不良事件为受试者在研究干预期间或在研究干预完成/中止后 14 天内报告的不良事件(参见【临床试验】)。

有 1%的莫诺拉韦组受试者和 3%的安慰剂组受试者因不良事件而中止研究干预。有 7%的莫诺拉韦组受试者和 10%的安慰剂组受试者发生了严重不良事件;研究者认为严重不良事件均与药物无关,多数与 COVID-19 有关。2 例(<1%) 莫诺拉韦组受试者和 12 例(1.7%)安慰剂组受试者发生了导致死亡的不良事件。

表 1 按照系统器官分类和出现频率列出了这些不良反应。常见(在任何组别中≥1%,莫诺拉韦组与安慰剂组)的不良反应为腹泻(1.7%与 2.1%)、恶心(1.4% 与 0.7%)、头晕(1.0%与 0.7%),均为 1 级(轻度)或 2 级(中度)。频率定义如下:十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100 到<1/10)、偶见(≥1/1,000 到<1/100)、罕见(≥1/10,000 到<1/1,000)以及未知(无法从目前的数据中估计)。

【禁忌】

对本品中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

胚胎-胎儿毒性:基于动物生殖研究的发现,妊娠个体接受本品给药可能会对胎儿造成伤害。尚无在妊娠个体中使用本品以评价重大出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局风险的人体数据;因此,不建议妊娠期妇女使用本品。考虑对妊娠妇女使用本品时,医务人员须告知妊娠妇女妊娠期使用本品的已知和潜在获益及潜在风险,且仅在确定获益大于风险时才能使用本品。

应告知有生育能力的患者本品对胎儿的潜在风险,以及在本品治疗期间及末次给药后 4 天内应采用有效的避孕措施(参见【药理毒理】)。

开始本品治疗之前,如有临床指征,应评估有生育能力的妇女是否妊娠。对于已进行了永久性绝育术、目前正在使用宫内避孕系统或植入式避孕棒/剂或不可能妊娠的患者,无需确认其妊娠状态。在所有其他患者中,对月经周期规律、正在采用可靠避孕方法或妊娠试验阴性的个体,根据其末次月经第一天评估患者是否妊娠。如果个体月经周期不规律、不确定末次月经周期第一天或未正确且持续地采用有效避孕方法,建议进行妊娠试验。

超敏反应:已有本品导致超敏反应的报告(见【不良反应】)。如发生有临床意义的超敏反应的症状或体征,应立即停止本品治疗,并进行适当的药物治疗或支持性治疗。

骨和软骨毒性:在大鼠中重复给药后观察到了骨和软骨毒性(参见【药理毒理】)。本品在18 岁以下患者中的安全性和有效性尚不明确,因本品可能影响其骨和软骨生长, 故不推荐儿童使用本品(参见【儿童用药】)。

对驾驶和操作机器能力的影响:尚未开展本品对驾驶和机器操作能力影响的研究。

【临床试验】

临床数据基于一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(MOVe-OUT 研究)中 1433 例随机化受试者的数据。MOVe-OUT 研究纳入的受试者为伴有进展为重症 COVID-19 高风险因素的轻度至中度 COVID-19 患者。合格受试者为年龄≥18 岁,且有一个或多个预先指定的疾病进展风险因素:60 岁以上、糖尿病、肥胖(BMI≥30)、慢性肾病、严重心脏病、慢性阻塞性肺病或活动性癌症。该研究纳入了未接种过 SARS-CoV-2 疫苗的有症状受试者,受试者应在随机分组前 5 天内经实验室检查确认感染 SARS-CoV-2 且出现症状。按 1:1 的比例将受试者随机分配至口服 800 mg 莫诺拉韦组或安慰剂组,每日两次给药,持续 5 天。

基线时,所有随机化受试者的中位年龄为 43 岁(范围:18 至 90 岁);17%的受试者年龄超过 60 岁,3%的受试者年龄为 75 岁或以上;49%的受试者为男性;57%的受试者为白人,5%为黑人或非裔美国人,3%为亚裔;50%为西班牙裔或拉丁裔。多数受试者在拉丁美洲(46%)和欧洲(33%)的研究中心入组;12% 的受试者在非洲入组,6%在北美洲入组,3%在亚洲入组。48%的受试者在COVID- 19 症状出现后 3 天内服用莫诺拉韦或安慰剂。最常见的风险因素是肥胖(74%)、年龄超过 60 岁(17%)和糖尿病(16%)。在有基线 SARS-CoV-2 变异株/进化枝鉴定结果的 792 例受试者(占随机化人群总数的 55%)中,58%感染了 Delta 变异株(B.1.617.2 和 AY 谱系),20%感染了 Mu 变异株(B.1.621),11%感染了 Gamma 变异株(P.1),其余感染了其他变异株/进化枝。总体而言,两组间的基线人口统计学和疾病特征达到了良好均衡。

表 3 提供了主要终点(至第 29 天因任何原因导致住院治疗或死亡的受试者百分比)的结果。对于主要疗效指标,主要分析集 mITT 人群中,至第 29 天因任何原因导致住院治疗或死亡的发生率,试验组和安慰剂组分别为 6.8%(48/709)和 9.7%(68/699)。

预先定义的亚组分析结果显示,对于大多数亚组,例如:从出现症状到随机分组的时间(≤3 天、>3 天)、年龄(<60 岁、≥60 岁)、性别(男性、女性)、肥胖(BMI≥30、BMI<30)、糖尿病(否)、基线疾病严重程度(轻度、中度)、常见的病毒亚型(20J、21A、21I、21J[Delta]、21H[Mu],其他)、基线抗体状态

(阴性)等,从点估计值角度评估,莫诺拉韦相较于安慰剂更有优势。这些亚组分析的结果是探索性的。

与安慰剂组相比,莫诺拉韦组中大部分自发报告的 COVID-19 体征和症状持续改善或消退(记录在症状日记卡中)的受试者比例较高,体征和症状进展(记录在症状日记卡中)的受试者比例较低。

其他信息

【药品名称】

通用名称:莫诺拉韦胶囊
商品名称:LAGEVRIO
英文名称:Molnupiravir Capsules;PHOMONUVID
汉语拼音:Monuolawei Jiaonang
莫努匹韦也可以译为莫诺拉韦,英文名:Molnupiravir,也叫:LAGEVRIO,Lagevrio 200mg硬胶囊。

【生产厂家】

美国默沙东药厂授权,老挝第二制药厂生产

【适应症】

轻至中度新型冠状病毒(COVID-9)成人患者

【执行标准】

JX20220134

【老挝批准文号】

EUA-D1L-011

【包装规格】

200mg/粒胶囊;40粒/瓶

【用法用量】

每12小时口服800mg(四粒200mg胶囊),持续5天

【有效期】

24 个月。

【境内联系渠道】

惠聚国内外医疗,连通中西医药物 联系方式:官方微信号 hldydg

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