奈玛特韦片/利托那韦片抗新冠病毒药物-用法用量-说明书

描述

【成份】本品为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装。奈玛特韦片主要成份为奈玛特韦。
化学名称：（1R，2S，5S）-N-（（1S）-1-氰基-2-（（3S）-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基）-3-（（2S）-3，3-二甲基-2-（2，2，2-三氟乙酰胺基）丁酰基）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
化学结构式
分子式：C23H32F3N5O4
分子量：499.54
利托那韦片主要成份为利托那韦。
化学名称：噻唑-5-基甲基[（1S，2R，4S）-1-苄基-2-羟基-4-[[（2S）-3-甲基-2-[[甲基[[2-（1-甲基乙基）噻唑-4-基]甲基]氨基甲酰基]氨基]丁酰基]氨基]-5-苯基戊基]氨基甲酸酯
化学结构式
分子式：C37H48N6O5S2
分子量：720.95
【剂量】
推荐剂量为奈玛特韦 300 mg（150 mg×2 片）联用利托那韦 100 mg（100 mg×1 片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重 COVID-19 需要住院，也建议完成 5 天的治疗。
如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的 8 小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果患者漏服且超过 8 小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。
【特殊人群】
肾损伤
轻度肾损伤患者（eGFR ≥ 60 至<90 mL/min）无需调整剂量。在中度肾损伤患者（eGFR ≥ 30 至<60 mL/min）中，应将本品的剂量减少至奈玛特韦/利托那韦 150 mg/100 mg，每 12 小时一次，持续 5 天，以避免过度暴露。重度肾损伤（eGFR<30 mL/min）患者不应使用本品，包括血液透析下的终末期肾病（ESRD）（见【注意事项】和【药代动力学】）。
肝损伤
轻度（Child Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损伤患者无需调整本品剂量。重度肝损伤患者不应使用本品。
【辅料】
奈玛特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。
奈玛特韦片和利托那韦片每片钠含量低于 1 mmol （23 mg），即基本上“无钠”。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有生育潜能的女性
尚无妊娠期间使用本品的数据，因而不了解药物相关不良发育结局的风险；育龄女性在本品治疗期间以及本品治疗结束后 7 天应避免怀孕。
利托那韦与激素类避孕药联用时可能降低后者的疗效。应建议使用复方激素类避孕药的患者在本品治疗期间以及停用本品后的一个月经周期内使用有效替代避孕方法或额外的屏障避孕方法（见【药物相互作用】）。
妊娠
没有关于妊娠女性使用本品的数据。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。
在大鼠或兔胚胎-胎仔发育毒性研究中检测的任何剂量水平下，奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响（见【药理毒理】）。
大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性（见【药理毒理】）
哺乳期
目前尚无哺乳期使用本品的数据。
尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中，关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治结束后7天应停止哺乳。
生育力
尚无关于本品或单独使用利托那韦对生育力影响的人体数据。
奈玛特韦和利托那韦，单独进行试验，对大鼠生育力均未见影响（见【药理毒理】）。
【儿童用药】
本品在 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。
【老年用药】
参考成人用药。目前不建议对老年患者进行剂量调整。
在 EPIC-HR 研究中接受本品治疗的 1109 例患者中，140 例(12.62%)为 65 岁及以上。
【与 CYP3A 诱导剂卡马西平合用】
多次口服卡马西平片 100~300mg 与奈玛特韦片/利托那韦片 300mg/100mg 联用后，与单独给药相比，联合给药的奈玛特韦的 AUCinf和 Cmax 分别降低约 55%和 43%。AUCinf、Cmax校正几何均值比的 90% CI 分别为 44.50%（33.77%~58.65%）、56.82%（47.04%~68.62%）。

表1中数据为几何平均值（几何%CV），其中 Tmax为中位数（范围），t1/2 为算术平均值±SD。后面表格相同。见图1
【与 CYP3A 抑制剂伊曲康唑合用】
多次口服伊曲康唑口服溶液 200mg 与奈玛特韦片/利托那韦片 300mg/100mg 联用后，与单独给药相比，奈玛特韦的 AUCtau和 Cmax分别增加约 39%和 19%。奈玛特韦的 AUCinf、Cmax校正几何均值比的 90% CI 分别为 138.82%（129.25%~149.11%）、118.57%（112.50%~124.97%）。见图2

【药理毒理】
药理作用
作用机制
奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。
利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。
抗病毒活性
体外抗病毒活性
奈玛特韦对 dNHBE 细胞（一种原代人肺泡上皮细胞系）的 SARS-CoV-2（USA-WA1/2020 分离株）感染表现出抗病毒活性，药物暴露 3 天后，EC50 和 EC90 值分别为 62 nM 和 181 nM。
在细胞培养物中，奈玛特韦对 SARS-CoV-2 的变异株 α（B.1.1.7）、γ（P.1）、δ（B.1.617.2）、（λ C.37）、Mu（B.1.621）和 Omicron（B.1.1.529）具有相似的抗病毒活性（EC50 值≤USA-WA1/2020 分离株的 3 倍），β（B.1.351）是最不敏感的变异株，相对于 USA-WA1/2020 分离株，易感性降低约 3.3 倍。
耐药性
目前尚无 SARS-CoV-2 的奈玛特韦耐药性信息。在细胞培养物及临床研究中对SARS-CoV-2 对奈玛特韦的耐药性选择研究尚未完成。仅有小鼠肝炎病毒（MHV） Mpro 的体外耐药性选择研究。在细胞培养物中传代 10 次后，奈玛特韦对 MHV-Mpro 中携带 5 种突变（Pro55Leu、Ser144AlaThr129Met、Thr50Lys、Pro15Ala）的突变病毒株的敏感性降低 4.4~5 倍，尚不清楚与 SARS-CoV-2 的相关性。
特殊人群
尚未考察年龄、体重、性别对奈玛特韦/利托那韦药代动力学的影响。
儿科人群
尚未在年龄＜18 岁的受试者中开展临床研究。
种族
多次空腹口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 250mg/100mg 后，日本受试者的系统暴露低于西方受试者，给药后第 5 天的稳态 AUCtau降低约 28%，Cmax降低约 23%，Cmin降低约 46%。见图3 图4